Идеальная мишень.

2009-12-14 01:06 369 Нравится 2

Идеальная мишень

Современные знания о сбоях в работе организма позволяют

целенаправленно разрабатывать лекарства для борьбы с той или иной

болезнью. Так же как инженер может сконструировать машину для

выполнения строго определенной операции, сегодня стало возможным

конструирование лекарств, способных влиять на организм заданным

образом. Фото вверху: SPL/EAST NEWS

При взгляде на аптечные киоски кажется, что в мире существует

огромное количество лекарств, которое каждый день только увеличивается.

Да и реклама часто убеждает нас в том, что практически любую болезнь

можно вылечить благодаря появлению нового лекарства. Мало кто знает,

что разные компании выпускают одно и то же активное вещество, меняя

лишь торговое название и внешний вид упаковки. В продаже, например,

может появиться аспирин со вкусом арбуза или моркови. Но, к сожалению,

такие новинки ни на шаг не приближают человечество к победе над той или

иной болезнью. В то же время по-настоящему новых лекарств (то есть

содержащих ранее неизвестные активные субстанции) появляется в мире не

так много — несколько десятков в год.

«Пули» Пауля Эрлиха

Буквально столетие назад врачам приходилось обходиться лекарствами,

многие из которых не были специфическими, и их действие лишь ослабляло

неприятные проявления болезни, или же они просто укрепляли организм,

который и сам постепенно справлялся с недугом. Качественный прорыв в

этом вопросе был сделан в начале ХХ века. Основателем современной

фармакологии стал Пауль Эрлих, получивший в 1908 году Нобелевскую

премию за открытия в иммунологии. Занимаясь методами окраски

гистологических и микробиологических препаратов, он по-иному взглянул

на известный факт, что одна и та же химическая молекула хорошо

связывается с клетками одного типа и игнорирует все остальные. Это

привело ученого к пониманию принципа специфического взаимодействия

(принципа «ключ — замок») — одного из китов, на которых стоит

современная биология. Продолжая аналогию, он предположил, что можно

найти молекулу, которая будет воздействовать на определенный

биологический объект (например, убивать возбудителя болезни или раковые

клетки) и не будет влиять на любые другие объекты. Такие, тогда

гипотетические, молекулы автор теории назвал «магическими пулями».

Руководствуясь этим принципом, в лаборатории Эрлиха впервые в истории

стали целенаправленно искать лекарственные вещества против конкретной

болезни. Самым эффективным в воздействии оказалось средство против

сифилиса, которое широко применялось в течение нескольких десятилетий.

Кроме того, были найдены специфические лекарства против сонной болезни

и малярии, которые также действовали на причины этих болезней, убивая

одноклеточных паразитов — трипаносому и малярийного плазмодия.

Выбор цели

Широкая публика придерживается мнения, что лекарства создаются в

научных институтах и университетах. Однако это справедливо лишь от

части. Разработкой конкретных лекарств обычно занимаются крупные

фармацевтические компании. Конечно, знания о причинах болезней, которые

добываются в научных центрах, служат фундаментом для создания лекарств.

Их принято публиковать в открытых научно-медицинских изданиях. Похожие

работы часто ведутся параллельно несколькими группами ученых, но

первооткрывателем считается тот, кто опередил других в печати. А вот

обнародование промежуточных результатов во время разработки лекарства

не принято. Это все равно что передать противнику секретную информацию.

Ведь разработка нового лекарственного препарата от начала до конца и

его легальный выпуск на рынок могут оказаться не по карману даже самым

богатым университетам. Учитывая стоимость всех испытаний (которые

требует законодательство на Западе), а также расходы на изучение

веществ, которые потом оказались непригодными, выпуск на рынок

принципиально нового лекарства обходится разработчику, по разным

оценкам, в 1—1,7 миллиарда долларов. И именно финансовые трудности

могут отодвинуть открытие на долгие годы.

Чтобы заинтересовать спонсоров, многие биологические научные статьи

заканчиваются оптимистическими фразами: «Наши результаты касаются

причин болезни такой-то и могут быть использованы при разработке

лекарств против нее». Правда, описание молекулярных основ какой-либо

патологии вовсе не гарантирует возможности создания лекарства. Чтобы

полететь на Луну, недостаточно знать, как меняются ее фазы. Так и

фундаментальные исследования, как правило, не дают результатов, которые

можно сразу запатентовать и продать (потому-то их финансируют

государство и некоммерческие организации). Для фирм-разработчиков

результаты фундаментальных исследований нужны главным образом для того,

чтобы выбрать мишень — биомолекулу или другую структуру в организме,

виновную или хотя бы причастную к развитию определенной патологии.

Иными словами, лекарство разрабатывают не против абстрактной болезни, а

против конкретной молекулы-мишени.

Химическая лотерея и молекулярный дизайн

Далеко не всегда научных знаний достаточно для того, чтобы

предположить, какая молекула должна воздействовать на данную

биологическую мишень. В такой ситуации был Пауль Эрлих. Он ничего не

мог знать о молекулярных характеристиках факторов, вызывающих болезни.

В его время совершенно точно были известны только «виновники»

инфекционных болезней. И Эрлих взялся за бледную спирохету —

возбудителя сифилиса, в те времена практически неизлечимого. Оставалось

одно — перебирать наугад молекулы с разной структурой в надежде, что

какая-то окажется эффективной: гарантированный способ вытащить

счастливый лотерейный билет — это купить их все. В его лаборатории

стали синтезировать множество различных органических соединений и

методично проверять, как они влияют на возбудителя заболевания. Повезло

сравнительно быстро: эффективным оказалось соединение с порядковым

номером 606. Его назвали сальварсан. Он стал первым эффективным

средством против сифилиса, которое широко применялось на протяжении

нескольких десятилетий. В наше время скрининг, то есть перебор

соединений наугад, уже не такой каторжный труд, как было в недалеком

прошлом. Современные автоматизированные методы позволяют за сутки

протестировать, как воздействуют на данную мишень десятки тысяч

соединений. Специальный робот со скоростью пулемета капает тестируемые

вещества в сотни лунок планшетов, а автоматический измерительный

прибор, ридер, детектирует сигнал (есть/нет взаимодействие с мишенью) и

записывает результаты в компьютерные базы данных. Немногие соединения,

которые покажут какой-то эффект (их называют «хиты»), отбирают для

дальнейших исследований.

Молекула

натурального артемизинина — препарата из горькой полыни,

высокоэффективного при всех типах малярийного плазмодия, включая

штаммы, резистентные к другим противомалярийным препаратам. Фото:

SPL/EAST NEWS

Иногда возможен другой подход. В последние десятилетия благодаря

стараниям «фундаментальных» ученых становятся известными трехмерные

структуры все большего количества биологических молекул, в том числе

тех, которые могут служить мишенями для лекарств. На основе накопленных

сведений можно предсказывать структуру молекулы, которая должна

специфически взаимодействовать с данной биологической мишенью.

Используя принцип биологического взаимодействия «ключ — замок», ученые

проектируют «молекулу-отмычку». Этот подход называется рациональным

дизайном. Он оказался эффективен, в частности, при создании ряда

химиотерапевтических препаратов против ВИЧ. Их создавали так: в

масштабных фундаментальных исследованиях была досконально изучена

структура ВИЧ-протеазы — белка, который совершенно необходим для

формирования правильной структуры других белков вируса СПИДа.

ВИЧ-протеаза не похожа на собственные белки человеческого организма, а

значит, является подходящей мишенью. Затем ученые «спроектировали» и

синтезировали молекулы, которые благодаря своей специфической структуре

взаимодействуют с ВИЧ-протеазой и препятствуют биологической

активности. В результате «правильные» белки не синтезируются, и вирус

не может размножаться. Именно «антипротеазные» лекарства позволяют

сдерживать размножение ВИЧ в организме больного СПИДом, являясь одним

из двух компонентов так называемой высокоактивной антиретровирусной

терапии.

После того как путем скрининга и рационального дизайна или их

комбинации идентифицирован ряд молекул — кандидатов в лекарства,

которые воздействуют на мишень, наступает черед детального их изучения

в лаборатории. Это необходимо потому, что, во-первых,

автоматизированное тестирование могло дать ложный положительный

результат. Во-вторых, будущее лекарство должно иметь целый ряд

«дополнительных» свойств: растворяться в воде, проникать, как правило,

внутрь живой клетки (где находится большинство мишеней), не быть очень

токсичным, не вызывать сильного иммунного ответа, не слишком быстро

разрушаться в кишечнике и кровяном русле… Кроме того, если соединение

воздействует на биомолекулу в пробирке, это совсем не значит, что оно

так же будет действовать и в живой клетке. На клетках человека, которые

выращивают в специальных инкубаторах, можно тестировать некоторые

свойства будущих лекарств, например общую токсичность. Но без опытов на

целом организме нельзя выяснить, как вещество всасывается в кишечнике,

как выводится из организма через почки или разрушается в печени,

переносится ли оно кровью, не вызывает ли аномалий развития, не

разрушает ли определенные органы и ткани. Все это проверяется сериями

опытов на животных. Ведь в конечном итоге лекарство должно лечить

организм, а не отдельную клетку.

В яблочко

Пример идеально рассчитанного выбора мишени — фермент, который

расщепляет жиры в пищеварительном тракте. На него действует одно из

лекарств против ожирения. До встречи с мишенью он не должен всасываться

в кишечник, что само по себе исключает существенную проблему достижения

лекарством своей мишени. Кроме того, минимизируется риск побочных

эффектов — молекула лекарства просто не может добраться до

физиологически важных структур организма. Никаких нагрузок на почки и

печень, никаких проблем выведения из организма. Ну и выбор самой

болезни — в яблочко: в богатых странах десятки процентов взрослых имеют

избыточный вес, лекарства отпускаются без рецепта, а диагноз каждый

ставит себе сам, глядя на весы.

Полигоны клинических испытаний

Даже если терапевтический эффект наблюдается у лабораторных

животных, это еще не является гарантией такого же положительного

результата для человека. Поэтому абсолютно необходимы клинические

испытания. В цивилизованных странах все испытуемые в обязательном

порядке должны письменно выразить свое согласие на участие в

эксперименте. Эти принципы в 1964 году Всемирная медицинская ассоциация

сформулировала в так называемой Хельсинкской декларации. Согласно

принятым на Западе правилам, клинические испытания состоят из трех

стадий, причем каждая последующая включает все большее количество

пациентов-добровольцев.

В первой фазе удостоверяются в том, что вещество Х не вызывает

какой-либо слишком тяжелый побочный эффект. В отношении их серьезности,

конечно, требования отличаются: лекарствам против рака или СПИДа

списывают очень многое, потому в этом случае некоторые негативные

эффекты являют собой меньшее зло, нежели прогрессирование смертоносной

болезни. Далее изучают характеристики биохимических превращений и

выведения из организма (так называемая фармакокинетика и

фармакодинамика). Первая фаза необходима для подтверждения данных,

полученных при экспериментах на животных, для определения максимально

переносимых доз (они в несколько раз ниже, чем явно вредные для

животных). Испытания этой фазы проводятся на здоровых добровольцах,

риск которых хорошо оплачивается.

До

того как будет получено разрешение проводить клинические испытания с

участием людей, несколько лет лечебный эффект и побочные действия будут

изучаться на лабораторных животных. Фото: ALAMY/PHOTAS

На второй стадии оценивается эффективность лекарства: помогает ли

оно? Здесь, естественно, нужно привлекать не здоровых, а больных

добровольцев с определенным заболеванием. Чтобы доказать эффективность

лекарства, сравнивают как минимум две группы пациентов: одна —

принимает «кандидата в лекарства», а другая — получает плацебо или

стандартную терапию. Чтобы субъективные факторы не влияли на результаты

исследований, такие испытания делают «слепыми»: пациент не знает, к

какой группе он относится. Более того, и медперсонал, кроме самих

ученых-наблюдателей, не должен знать, каким пациентам что дают

(«двойные слепые испытания»). В пользу сохранения секретности при

проведении эксперимента есть как минимум два аргумента. Прежде всего

личная заинтересованность может помешать делу и вызвать извращение

результатов, или же сострадание медработников к пациентам, получающим

плацебо, подтолкнет создавать им лучшие условия и уход, что также может

исказить истинную картину.

После того как будет клинически доказана существующая эффективность

лекарства, начинается третья фаза исследований — подбор дозировки

нового лекарства и схемы его применения, а также детальное изучение

побочных эффектов. Такие исследования проводятся на больших группах

больных и в течение длительного времени.

Чем больше пациентов участвует в испытаниях, тем достовернее

получаемые выводы. При небольшом количестве участников разница между

контрольной и опытной группами может совсем стереться из-за случайных

индивидуальных отличий. Главная трудность клинических испытаний второй

и третьей стадий состоит в том, чтобы в течение разумного промежутка

времени найти достаточно подходящих пациентов и получить их согласие на

участие в исследованиях. В последние десятилетия все меньше жителей

цивилизованных стран готовы принести себя в жертву науке. Поэтому все

явственнее наблюдается тенденция к перемещению клинических испытаний из

богатых стран (США, Япония, Западная Европа) в бедные: здесь и труд

медработников дешевле, и согласие пациентов получить легче, да и

законодательство, которое регулирует проведение клинических испытаний,

мягче (если вообще существует). Сегодня уже около 40% таких

экспериментов проводится за пределами стран — главных разработчиков

новых лекарственных препаратов.

На каждой стадии создания определенного лекарства отбрасывается

значительная доля изучаемых веществ. Большинство «кандидатов»,

обнаруженных с помощью скрининга и выбранных из десятков или сотен

тысяч соединений, оказываются непригодными в качестве лекарства по тем

или иным причинам. Шанс стать новым лекарством выпадает примерно одному

«кандидату» из тысячи. Но предположим, что фармакологической компании

все же удалось найти нужное вещество: тяжелые побочные эффекты не

обнаружились, и мощная бюрократическая структура дает разрешение на

продажу нового лекарственного препарата (в США, например, этим

занимается Food and Drug Administration, в Европе — European Medicines

Agency). Время пожинать плоды. Разработка лекарства похожа на создание

компьютерной программы: сначала дорогая и кропотливая работа, а потом

можно тиражировать ценный продукт почти без расходов.

Однако и после выхода лекарства на рынок производитель не может

полностью расслабиться: собираются и анализируются сообщения о побочных

эффектах, которые возникли при применении лекарства, например, для

определенных возрастных групп, для пациентов, страдающих сопутствующими

болезнями, и так далее. Какими бы масштабными ни были клинические

испытания, что-то всегда остается пропущенным: если отрицательный

эффект возникает с частотой один на 5000, то он, скорее всего, не

проявится при испытаниях на 300 пациентах. Например, постепенное

накопление сообщений о тяжелых последствиях передозировок некоторых

препаратов «от простуды» для детей первых лет жизни привели к тому, что

в конце 2007 года некоторые ведущие фармацевтические компании

добровольно отозвали с рынка «детские» версии ряда препаратов.

Чернобыль в таблетках

Несмотря на все испытания и проверки безопасности, которые требует

законодательство европейских стран, иногда разрешение на продажу

получают вовсе не безвредные вещества. Самый страшный пример —

талидомид. Это лекарство было разработано в 1950-е годы немецкой

фармацевтической компанией Grünenthal, оно прошло положенные испытания

и широко применялось в 1950—1960-е годы как снотворное и как средство

против тошноты у беременных до тех пор, пока не выяснилось, что

применение препарата во время беременности приводит к появлению детей с

врожденными уродствами, такими как сильное укорочение или полное

отсутствие конечностей. До того как врачи и ученые спохватились, успели

появиться на свет около 10 000 детей-калек. Соединенным Штатам повезло:

эксперт FDA Фрэнсис Олдхэм Келси не разрешила продажу талидомида в

Америке, посчитав проведенные испытания недостаточными, за что потом

получила специальную награду из рук президента Кеннеди.

Одним

из этапов исследования лекарственного препарата является изучение

изменений в различных тканях, возникающих после его применения. Фото:

SPL/EAST NEWS

Кто заказывает открытия?

Главная, хотя, к счастью, не всегда единственная, цель, ради которой

все фармацевтические компании берутся за разработку того или иного

лекарства — получение прибыли. Безусловно, при выборе мишеней

учитывается польза для человечества. И все же разработка нового

лекарства — бизнес, поэтому решение принимается на основе тщательных

прогнозов, анализа потенциального рынка покупателей. Из-за этого

разработчики лекарств часто игнорируют, во-первых, редкие заболевания,

во-вторых, те, которые распространены в бедных странах. Например,

инфекционные болезни остаются одной из основных причин смерти на Земле:

только от малярии умирают больше миллиона человек в год. В то же время

у разработчиков лекарств «нарасхват» не самые опасные, но

распространенные в богатых странах болезни. В списке мировых лидеров

продаж 2006 года 1-е место (более 14 миллиардов долларов) занимает

Lipitor — средство для снижения уровня холестерина (безусловно полезно,

но можно просто следить за диетой). На 4-м месте — лекарство от

расстройств пищеварения (поноса), на 6-м и 7-м — от ревматоидного

артрита, на 13-м — от депрессии. Единственное средство среди 50 лидеров

продаж, которое имеет отношение к инфекционным болезням (вакцина против

пневмококка), занимает только 46-е место. Согласно недавно проведенному

анализу глобального рынка, самый большой неудовлетворенный спрос — на

новые лекарства против сахарного диабета. Также в первых строчках самых

востребованных — лекарства против синдромов Альцгеймера и Паркинсона,

гипертонии и других болезней.

Другой важный фактор, который определяет решение «браться — не

браться» за разработку лекарства — это наличие хорошо

охарактеризованной и «доказанной» мишени: то есть должно быть точно

известно, что данный белок, клетка, микроб играют ключевую роль при

определенной болезни, и если повлиять на него, это улучшит состояние.

Кроме того, мишень должна быть «удобной» для создания лекарства.

Желательно, чтобы она была легкодоступной для взаимодействий с

лекарством и непохожей на другие структуры в организме, которые

выполняют полезные функции, иначе лекарство наверняка будет влиять и на

них. Но дорога к настоящему открытию невероятно длинна. И пока

большинство разработчиков лекарств их «ищут под фонарем» — там, где

легче что-то отыскать.

Исправить ситуацию пытается, например, «Инициатива по лекарствам

против игнорируемых болезней» — некоммерческая организация, которая в

сотрудничестве с ВОЗ, ЮНИСЕФ и фармацевтическими компаниями занимается

разработкой «малоперспективных» с точки зрения прибыли, но жизненно

важных лекарств. Так, в 2007 году ими был предложен новый дешевый

препарат против малярии. И в этом случае дело спасения людей не шло в

сравнение с выгодой. Автор: С.Авилов.

Комментарии (0)

Добавить смайл! Осталось 3000 символов
Создать блог

Опрос

Можно ли считать принятый Закон о земле признаком создания новой коалиции в ВРУ между партиями Зеленcкого и Порошенко?

Реклама
Реклама