Идеальная мишень
Современные знания о сбоях в работе организма позволяютцеленаправленно разрабатывать лекарства для борьбы с той или иной
болезнью. Так же как инженер может сконструировать машину для
выполнения строго определенной операции, сегодня стало возможным
конструирование лекарств, способных влиять на организм заданным
образом. Фото вверху: SPL/EAST NEWS
При взгляде на аптечные киоски кажется, что в мире существует
огромное количество лекарств, которое каждый день только увеличивается.
Да и реклама часто убеждает нас в том, что практически любую болезнь
можно вылечить благодаря появлению нового лекарства. Мало кто знает,
что разные компании выпускают одно и то же активное вещество, меняя
лишь торговое название и внешний вид упаковки. В продаже, например,
может появиться аспирин со вкусом арбуза или моркови. Но, к сожалению,
такие новинки ни на шаг не приближают человечество к победе над той или
иной болезнью. В то же время по-настоящему новых лекарств (то есть
содержащих ранее неизвестные активные субстанции) появляется в мире не
так много — несколько десятков в год.
«Пули» Пауля Эрлиха
Буквально столетие назад врачам приходилось обходиться лекарствами,
многие из которых не были специфическими, и их действие лишь ослабляло
неприятные проявления болезни, или же они просто укрепляли организм,
который и сам постепенно справлялся с недугом. Качественный прорыв в
этом вопросе был сделан в начале ХХ века. Основателем современной
фармакологии стал Пауль Эрлих, получивший в 1908 году Нобелевскую
премию за открытия в иммунологии. Занимаясь методами окраски
гистологических и микробиологических препаратов, он по-иному взглянул
на известный факт, что одна и та же химическая молекула хорошо
связывается с клетками одного типа и игнорирует все остальные. Это
привело ученого к пониманию принципа специфического взаимодействия
(принципа «ключ — замок») — одного из китов, на которых стоит
современная биология. Продолжая аналогию, он предположил, что можно
найти молекулу, которая будет воздействовать на определенный
биологический объект (например, убивать возбудителя болезни или раковые
клетки) и не будет влиять на любые другие объекты. Такие, тогда
гипотетические, молекулы автор теории назвал «магическими пулями».
Руководствуясь этим принципом, в лаборатории Эрлиха впервые в истории
стали целенаправленно искать лекарственные вещества против конкретной
болезни. Самым эффективным в воздействии оказалось средство против
сифилиса, которое широко применялось в течение нескольких десятилетий.
Кроме того, были найдены специфические лекарства против сонной болезни
и малярии, которые также действовали на причины этих болезней, убивая
одноклеточных паразитов — трипаносому и малярийного плазмодия.
Выбор цели
Широкая публика придерживается мнения, что лекарства создаются в
научных институтах и университетах. Однако это справедливо лишь от
части. Разработкой конкретных лекарств обычно занимаются крупные
фармацевтические компании. Конечно, знания о причинах болезней, которые
добываются в научных центрах, служат фундаментом для создания лекарств.
Их принято публиковать в открытых научно-медицинских изданиях. Похожие
работы часто ведутся параллельно несколькими группами ученых, но
первооткрывателем считается тот, кто опередил других в печати. А вот
обнародование промежуточных результатов во время разработки лекарства
не принято. Это все равно что передать противнику секретную информацию.
Ведь разработка нового лекарственного препарата от начала до конца и
его легальный выпуск на рынок могут оказаться не по карману даже самым
богатым университетам. Учитывая стоимость всех испытаний (которые
требует законодательство на Западе), а также расходы на изучение
веществ, которые потом оказались непригодными, выпуск на рынок
принципиально нового лекарства обходится разработчику, по разным
оценкам, в 1—1,7 миллиарда долларов. И именно финансовые трудности
могут отодвинуть открытие на долгие годы.
Чтобы заинтересовать спонсоров, многие биологические научные статьи
заканчиваются оптимистическими фразами: «Наши результаты касаются
причин болезни такой-то и могут быть использованы при разработке
лекарств против нее». Правда, описание молекулярных основ какой-либо
патологии вовсе не гарантирует возможности создания лекарства. Чтобы
полететь на Луну, недостаточно знать, как меняются ее фазы. Так и
фундаментальные исследования, как правило, не дают результатов, которые
можно сразу запатентовать и продать (потому-то их финансируют
государство и некоммерческие организации). Для фирм-разработчиков
результаты фундаментальных исследований нужны главным образом для того,
чтобы выбрать мишень — биомолекулу или другую структуру в организме,
виновную или хотя бы причастную к развитию определенной патологии.
Иными словами, лекарство разрабатывают не против абстрактной болезни, а
против конкретной молекулы-мишени.
Химическая лотерея и молекулярный дизайн
Далеко не всегда научных знаний достаточно для того, чтобы
предположить, какая молекула должна воздействовать на данную
биологическую мишень. В такой ситуации был Пауль Эрлих. Он ничего не
мог знать о молекулярных характеристиках факторов, вызывающих болезни.
В его время совершенно точно были известны только «виновники»
инфекционных болезней. И Эрлих взялся за бледную спирохету —
возбудителя сифилиса, в те времена практически неизлечимого. Оставалось
одно — перебирать наугад молекулы с разной структурой в надежде, что
какая-то окажется эффективной: гарантированный способ вытащить
счастливый лотерейный билет — это купить их все. В его лаборатории
стали синтезировать множество различных органических соединений и
методично проверять, как они влияют на возбудителя заболевания. Повезло
сравнительно быстро: эффективным оказалось соединение с порядковым
номером 606. Его назвали сальварсан. Он стал первым эффективным
средством против сифилиса, которое широко применялось на протяжении
нескольких десятилетий. В наше время скрининг, то есть перебор
соединений наугад, уже не такой каторжный труд, как было в недалеком
прошлом. Современные автоматизированные методы позволяют за сутки
протестировать, как воздействуют на данную мишень десятки тысяч
соединений. Специальный робот со скоростью пулемета капает тестируемые
вещества в сотни лунок планшетов, а автоматический измерительный
прибор, ридер, детектирует сигнал (есть/нет взаимодействие с мишенью) и
записывает результаты в компьютерные базы данных. Немногие соединения,
которые покажут какой-то эффект (их называют «хиты»), отбирают для
дальнейших исследований.
Молекула |
Иногда возможен другой подход. В последние десятилетия благодаря
стараниям «фундаментальных» ученых становятся известными трехмерные
структуры все большего количества биологических молекул, в том числе
тех, которые могут служить мишенями для лекарств. На основе накопленных
сведений можно предсказывать структуру молекулы, которая должна
специфически взаимодействовать с данной биологической мишенью.
Используя принцип биологического взаимодействия «ключ — замок», ученые
проектируют «молекулу-отмычку». Этот подход называется рациональным
дизайном. Он оказался эффективен, в частности, при создании ряда
химиотерапевтических препаратов против ВИЧ. Их создавали так: в
масштабных фундаментальных исследованиях была досконально изучена
структура ВИЧ-протеазы — белка, который совершенно необходим для
формирования правильной структуры других белков вируса СПИДа.
ВИЧ-протеаза не похожа на собственные белки человеческого организма, а
значит, является подходящей мишенью. Затем ученые «спроектировали» и
синтезировали молекулы, которые благодаря своей специфической структуре
взаимодействуют с ВИЧ-протеазой и препятствуют биологической
активности. В результате «правильные» белки не синтезируются, и вирус
не может размножаться. Именно «антипротеазные» лекарства позволяют
сдерживать размножение ВИЧ в организме больного СПИДом, являясь одним
из двух компонентов так называемой высокоактивной антиретровирусной
терапии.
После того как путем скрининга и рационального дизайна или их
комбинации идентифицирован ряд молекул — кандидатов в лекарства,
которые воздействуют на мишень, наступает черед детального их изучения
в лаборатории. Это необходимо потому, что, во-первых,
автоматизированное тестирование могло дать ложный положительный
результат. Во-вторых, будущее лекарство должно иметь целый ряд
«дополнительных» свойств: растворяться в воде, проникать, как правило,
внутрь живой клетки (где находится большинство мишеней), не быть очень
токсичным, не вызывать сильного иммунного ответа, не слишком быстро
разрушаться в кишечнике и кровяном русле… Кроме того, если соединение
воздействует на биомолекулу в пробирке, это совсем не значит, что оно
так же будет действовать и в живой клетке. На клетках человека, которые
выращивают в специальных инкубаторах, можно тестировать некоторые
свойства будущих лекарств, например общую токсичность. Но без опытов на
целом организме нельзя выяснить, как вещество всасывается в кишечнике,
как выводится из организма через почки или разрушается в печени,
переносится ли оно кровью, не вызывает ли аномалий развития, не
разрушает ли определенные органы и ткани. Все это проверяется сериями
опытов на животных. Ведь в конечном итоге лекарство должно лечить
организм, а не отдельную клетку.
В яблочко
Пример идеально рассчитанного выбора мишени — фермент, которыйрасщепляет жиры в пищеварительном тракте. На него действует одно из
лекарств против ожирения. До встречи с мишенью он не должен всасываться
в кишечник, что само по себе исключает существенную проблему достижения
лекарством своей мишени. Кроме того, минимизируется риск побочных
эффектов — молекула лекарства просто не может добраться до
физиологически важных структур организма. Никаких нагрузок на почки и
печень, никаких проблем выведения из организма. Ну и выбор самой
болезни — в яблочко: в богатых странах десятки процентов взрослых имеют
избыточный вес, лекарства отпускаются без рецепта, а диагноз каждый
ставит себе сам, глядя на весы.
Полигоны клинических испытаний
Даже если терапевтический эффект наблюдается у лабораторных
животных, это еще не является гарантией такого же положительного
результата для человека. Поэтому абсолютно необходимы клинические
испытания. В цивилизованных странах все испытуемые в обязательном
порядке должны письменно выразить свое согласие на участие в
эксперименте. Эти принципы в 1964 году Всемирная медицинская ассоциация
сформулировала в так называемой Хельсинкской декларации. Согласно
принятым на Западе правилам, клинические испытания состоят из трех
стадий, причем каждая последующая включает все большее количество
пациентов-добровольцев.
В первой фазе удостоверяются в том, что вещество Х не вызывает
какой-либо слишком тяжелый побочный эффект. В отношении их серьезности,
конечно, требования отличаются: лекарствам против рака или СПИДа
списывают очень многое, потому в этом случае некоторые негативные
эффекты являют собой меньшее зло, нежели прогрессирование смертоносной
болезни. Далее изучают характеристики биохимических превращений и
выведения из организма (так называемая фармакокинетика и
фармакодинамика). Первая фаза необходима для подтверждения данных,
полученных при экспериментах на животных, для определения максимально
переносимых доз (они в несколько раз ниже, чем явно вредные для
животных). Испытания этой фазы проводятся на здоровых добровольцах,
риск которых хорошо оплачивается.
До |
На второй стадии оценивается эффективность лекарства: помогает ли
оно? Здесь, естественно, нужно привлекать не здоровых, а больных
добровольцев с определенным заболеванием. Чтобы доказать эффективность
лекарства, сравнивают как минимум две группы пациентов: одна —
принимает «кандидата в лекарства», а другая — получает плацебо или
стандартную терапию. Чтобы субъективные факторы не влияли на результаты
исследований, такие испытания делают «слепыми»: пациент не знает, к
какой группе он относится. Более того, и медперсонал, кроме самих
ученых-наблюдателей, не должен знать, каким пациентам что дают
(«двойные слепые испытания»). В пользу сохранения секретности при
проведении эксперимента есть как минимум два аргумента. Прежде всего
личная заинтересованность может помешать делу и вызвать извращение
результатов, или же сострадание медработников к пациентам, получающим
плацебо, подтолкнет создавать им лучшие условия и уход, что также может
исказить истинную картину.
После того как будет клинически доказана существующая эффективность
лекарства, начинается третья фаза исследований — подбор дозировки
нового лекарства и схемы его применения, а также детальное изучение
побочных эффектов. Такие исследования проводятся на больших группах
больных и в течение длительного времени.
Чем больше пациентов участвует в испытаниях, тем достовернее
получаемые выводы. При небольшом количестве участников разница между
контрольной и опытной группами может совсем стереться из-за случайных
индивидуальных отличий. Главная трудность клинических испытаний второй
и третьей стадий состоит в том, чтобы в течение разумного промежутка
времени найти достаточно подходящих пациентов и получить их согласие на
участие в исследованиях. В последние десятилетия все меньше жителей
цивилизованных стран готовы принести себя в жертву науке. Поэтому все
явственнее наблюдается тенденция к перемещению клинических испытаний из
богатых стран (США, Япония, Западная Европа) в бедные: здесь и труд
медработников дешевле, и согласие пациентов получить легче, да и
законодательство, которое регулирует проведение клинических испытаний,
мягче (если вообще существует). Сегодня уже около 40% таких
экспериментов проводится за пределами стран — главных разработчиков
новых лекарственных препаратов.
На каждой стадии создания определенного лекарства отбрасывается
значительная доля изучаемых веществ. Большинство «кандидатов»,
обнаруженных с помощью скрининга и выбранных из десятков или сотен
тысяч соединений, оказываются непригодными в качестве лекарства по тем
или иным причинам. Шанс стать новым лекарством выпадает примерно одному
«кандидату» из тысячи. Но предположим, что фармакологической компании
все же удалось найти нужное вещество: тяжелые побочные эффекты не
обнаружились, и мощная бюрократическая структура дает разрешение на
продажу нового лекарственного препарата (в США, например, этим
занимается Food and Drug Administration, в Европе — European Medicines
Agency). Время пожинать плоды. Разработка лекарства похожа на создание
компьютерной программы: сначала дорогая и кропотливая работа, а потом
можно тиражировать ценный продукт почти без расходов.
Однако и после выхода лекарства на рынок производитель не может
полностью расслабиться: собираются и анализируются сообщения о побочных
эффектах, которые возникли при применении лекарства, например, для
определенных возрастных групп, для пациентов, страдающих сопутствующими
болезнями, и так далее. Какими бы масштабными ни были клинические
испытания, что-то всегда остается пропущенным: если отрицательный
эффект возникает с частотой один на 5000, то он, скорее всего, не
проявится при испытаниях на 300 пациентах. Например, постепенное
накопление сообщений о тяжелых последствиях передозировок некоторых
препаратов «от простуды» для детей первых лет жизни привели к тому, что
в конце 2007 года некоторые ведущие фармацевтические компании
добровольно отозвали с рынка «детские» версии ряда препаратов.
Чернобыль в таблетках
Несмотря на все испытания и проверки безопасности, которые требуетзаконодательство европейских стран, иногда разрешение на продажу
получают вовсе не безвредные вещества. Самый страшный пример —
талидомид. Это лекарство было разработано в 1950-е годы немецкой
фармацевтической компанией Grünenthal, оно прошло положенные испытания
и широко применялось в 1950—1960-е годы как снотворное и как средство
против тошноты у беременных до тех пор, пока не выяснилось, что
применение препарата во время беременности приводит к появлению детей с
врожденными уродствами, такими как сильное укорочение или полное
отсутствие конечностей. До того как врачи и ученые спохватились, успели
появиться на свет около 10 000 детей-калек. Соединенным Штатам повезло:
эксперт FDA Фрэнсис Олдхэм Келси не разрешила продажу талидомида в
Америке, посчитав проведенные испытания недостаточными, за что потом
получила специальную награду из рук президента Кеннеди.
Одним |
Кто заказывает открытия?
Главная, хотя, к счастью, не всегда единственная, цель, ради которой
все фармацевтические компании берутся за разработку того или иного
лекарства — получение прибыли. Безусловно, при выборе мишеней
учитывается польза для человечества. И все же разработка нового
лекарства — бизнес, поэтому решение принимается на основе тщательных
прогнозов, анализа потенциального рынка покупателей. Из-за этого
разработчики лекарств часто игнорируют, во-первых, редкие заболевания,
во-вторых, те, которые распространены в бедных странах. Например,
инфекционные болезни остаются одной из основных причин смерти на Земле:
только от малярии умирают больше миллиона человек в год. В то же время
у разработчиков лекарств «нарасхват» не самые опасные, но
распространенные в богатых странах болезни. В списке мировых лидеров
продаж 2006 года 1-е место (более 14 миллиардов долларов) занимает
Lipitor — средство для снижения уровня холестерина (безусловно полезно,
но можно просто следить за диетой). На 4-м месте — лекарство от
расстройств пищеварения (поноса), на 6-м и 7-м — от ревматоидного
артрита, на 13-м — от депрессии. Единственное средство среди 50 лидеров
продаж, которое имеет отношение к инфекционным болезням (вакцина против
пневмококка), занимает только 46-е место. Согласно недавно проведенному
анализу глобального рынка, самый большой неудовлетворенный спрос — на
новые лекарства против сахарного диабета. Также в первых строчках самых
востребованных — лекарства против синдромов Альцгеймера и Паркинсона,
гипертонии и других болезней.
Другой важный фактор, который определяет решение «браться — не
браться» за разработку лекарства — это наличие хорошо
охарактеризованной и «доказанной» мишени: то есть должно быть точно
известно, что данный белок, клетка, микроб играют ключевую роль при
определенной болезни, и если повлиять на него, это улучшит состояние.
Кроме того, мишень должна быть «удобной» для создания лекарства.
Желательно, чтобы она была легкодоступной для взаимодействий с
лекарством и непохожей на другие структуры в организме, которые
выполняют полезные функции, иначе лекарство наверняка будет влиять и на
них. Но дорога к настоящему открытию невероятно длинна. И пока
большинство разработчиков лекарств их «ищут под фонарем» — там, где
легче что-то отыскать.
Исправить ситуацию пытается, например, «Инициатива по лекарствам
против игнорируемых болезней» — некоммерческая организация, которая в
сотрудничестве с ВОЗ, ЮНИСЕФ и фармацевтическими компаниями занимается
разработкой «малоперспективных» с точки зрения прибыли, но жизненно
важных лекарств. Так, в 2007 году ими был предложен новый дешевый
препарат против малярии. И в этом случае дело спасения людей не шло в
сравнение с выгодой. Автор: С.Авилов.
